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噬菌体与益生菌联用通过调节肠道微生物群缓解多重耐药沙门氏菌雏鸡模型的肠道屏障功能损伤

发布时间：

2026-10-13

本研究评估了裂解性沙门氏菌噬菌体鸡尾酒（SLAM_phiST45 和 SLAM_phiST56）与益生菌罗伊氏粘液乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri SLAM_LAR11）联合使用，在鼠伤寒沙门氏菌感染雏鸡模型中的保护效果。

【研究简介】

沙门氏菌是全球食源性疾病的主要病原之一，禽肉产品是其向人类传播的重要途径。随着多重耐药沙门氏菌在养禽业中的出现和扩散，传统抗生素防控策略面临严峻挑战。

结果表明，噬菌体-益生菌联合治疗不仅显著降低肠道和全身器官中的沙门氏菌负荷，还改善了体重增长、脾肿大和肝肿大，修复回肠形态，增强结肠紧密连接和黏蛋白基因表达，降低促炎细胞因子，并重塑盲肠微生物群和代谢物谱。联合治疗还提高了乙酸、乳酸等有益代谢物水平，促进肠道健康。该研究提示，噬菌体-益生菌联合可作为控制多重耐药沙门氏菌感染、减少抗生素使用的潜在替代策略。

【研究背景和目的】

沙门氏菌是家禽肠道常见病原，鼠伤寒沙门氏菌可污染禽肉并引发人类食源性疾病。感染会导致雏鸡肠道屏障受损、炎症反应增强、生长性能下降，并出现肝脾肿大。与此同时，养禽业中抗生素的广泛使用加剧了多重耐药沙门氏菌的产生，许多国家已限制抗生素促生长剂的使用。因此，亟需开发安全、可持续的抗生素替代方案。

噬菌体能够特异性感染并裂解细菌，具有宿主范围窄、可自我增殖等优点，但单独使用可能因细菌耐药性快速出现而疗效受限。益生菌则可调节肠道菌群、增强免疫和肠道屏障功能，并抑制沙门氏菌定植。基于二者互补的作用机制，本研究提出假设：预防性联合使用噬菌体鸡尾酒和益生菌，可通过降低病原负荷、维持肠道菌群平衡，提供优于单独治疗的抗感染保护。研究采用多重耐药鼠伤寒沙门氏菌攻击的雏鸡模型，系统评价联合治疗的体内效果。

【研究内容与结果】

1. 菌株基因组特征与安全性

研究首先对噬菌体、益生菌和致病菌进行了全基因组测序。致病菌ST422为多重耐药鼠伤寒沙门氏菌，携带45个抗生素耐药基因，覆盖8类抗生素。益生菌LAR11携带与应激耐受、肠道定植、有益代谢物合成和抗菌物质产生相关的基因；其vanT基因介导的万古霉素抗性被EFSA认为是乳酸菌固有的、不可转移的抗性，不构成安全性问题。两株噬菌体均为裂解性噬菌体，未发现水平基因转移、抗生素耐药或已知毒力因子相关基因，基因组安全性较好。

2. 联合治疗改善生长性能

实验将100只一日龄肉鸡随机分为5组：未感染对照组（BL）、感染对照组（SA）、益生菌组（PR）、噬菌体组（PC）和噬菌体-益生菌联合组（PP）。第7天口服ST422，第12天采样。感染后，SA组和PR组体重增长显著下降；PP组体重增长最高，显著优于BL组；PC组与BL组无显著差异，但显著高于SA和PR组。联合组在平均日采食量和饲料转化相关指标上也总体优于感染组和单独处理组，表明联合治疗能有效缓解感染导致的生长抑制。

3. 联合治疗减轻全身感染和器官损伤

感染导致SA组脾脏指数和肝脏指数显著升高，而PP组脾脏和肝脏指数与BL组无显著差异，说明联合治疗可防止感染相关器官肿大。PR和PC组仍表现为器官指数升高。脾脏和肝脏沙门氏菌负荷方面，SA和PR组细菌载量高；PC和PP组均显著降低，其中PP组与BL组无显著差异。脾脏细胞因子检测显示，与PC组相比，PP组促炎因子IL1B、IL6显著降低，抗炎因子IL10、TGFB3显著升高，表明联合治疗有助于维持免疫稳态。

4. 噬菌体治疗显著降低肠道沙门氏菌负荷

在盲肠、回肠和空肠中，SA组沙门氏菌负荷显著升高。PC和PP组在盲肠中几乎检测不到沙门氏菌，在回肠和空肠中也显著降低。PR组在回肠中可降低沙门氏菌，但在盲肠和空肠中仍较高。PC与PP组在各肠道段均无显著差异，说明噬菌体本身足以实现肠道病原清除，联合益生菌并未削弱其杀菌效果。

5. 联合治疗修复回肠形态和结肠屏障

回肠组织学显示，SA组绒毛萎缩、融合，隐窝不规则；PR和PC组仍有部分异常；PP组绒毛和隐窝结构接近健康BL组。PP组绒毛高度/隐窝深度比最高，显著优于其他组。结肠紧密连接和黏蛋白基因表达方面，PP组显著上调CLDN1、CLDN4、OCLN、TJP1和MUC2，且OCLN、TJP1、MUC2等指标优于PC组。炎症相关基因方面，PP组显著降低IL1B、IL6、IL8和IFNG，并提高IL10，表明联合治疗可增强肠道屏障、减轻结肠炎症。

6. 联合治疗重塑盲肠微生物群

感染导致盲肠乳酸杆菌显著减少，微生物多样性下降。PC和PP组均提高乳酸杆菌丰度，但PP组甚至高于PR组。PP组Simpson均匀度显著高于SA组，微生物平衡改善。PC组肠球菌等机会性菌属增加，而PP组保持较低水平。PP组还呈现Escherichia-Shigella和 Clostridium下降趋势，以及Blautia增加趋势。此外，PP 组中Butyricicoccus等产短链脂肪酸菌属增加，与炎症相关的Sellimonas、Colidextribacter降低。

7. 联合治疗改变盲肠代谢物谱

盲肠代谢组分析显示，PP 组具有独特的代谢特征。LEfSe分析发现，PP组富集乙酸、乳酸、嘌呤-2,6-二酮、4,4-二甲基噻唑烷等代谢物，其中乙酸和乳酸是乳酸菌发酵的重要产物，具有抗菌、降低肠道pH、增强屏障和抗炎作用。相关性分析显示，PP组中乙酸、丙酸等短链脂肪酸与Butyricicoccus、Blautia等有益菌正相关；Lactobacillus与吲哚-3-乙酸（IAA）正相关；沙门氏菌与苯酚的正相关关系消失；Lactobacillus 与胆固醇负相关，并与甘油、1,3-丙二醇正相关。这些结果提示，联合治疗促使肠道代谢向有益发酵和抗炎方向转变。

【讨论】

1. 联合策略优于单独噬菌体治疗

本研究核心发现是，噬菌体-益生菌联合治疗在清除沙门氏菌的同时，克服了单独噬菌体治疗可能带来的菌群扰动。单独噬菌体虽能有效降低病原负荷，但可能增加机会性肠球菌、减少有益菌，而联合益生菌可稳定菌群、抑制非目标病原，并促进产短链脂肪酸菌群恢复。

2. 微生物-代谢物-免疫轴发挥关键作用

联合治疗提高了乙酸、乳酸等短链脂肪酸和 IAA 等有益代谢物水平。短链脂肪酸可为肠上皮供能、上调紧密连接蛋白、抑制炎症；IAA 可激活芳香烃受体，抑制促炎因子并增强屏障。与此同时，联合组中沙门氏菌与苯酚的关联消失，提示有害蛋白发酵产物减少，肠道环境更有利于健康。

3. 肠道屏障与生长性能同步改善

联合治疗组回肠绒毛高度/隐窝深度比最高，结肠紧密连接和黏蛋白表达增强，炎症因子下降。这些肠道健康改善与体重增长、器官指数正常化相一致，说明联合治疗不仅控制感染，还促进黏膜修复和宿主恢复。

4. 抗生素替代与食品安全意义

研究使用临床分离的多重耐药沙门氏菌和宽宿主谱噬菌体鸡尾酒，具有较强的实际相关性。结果支持噬菌体-益生菌联合作为家禽生产中控制沙门氏菌、减少抗生素使用的可持续生物防控策略。但研究仍在受控条件下进行，未来需在商业养殖环境中进一步验证。

【启示】

综合本研究结果，噬菌体-益生菌联合策略为解决家禽多重耐药沙门氏菌感染提供了多方面启示。首先，在食品安全和养禽业中，该组合可作为一种抗生素替代方案，降低沙门氏菌在肠道和全身器官的定植，改善肠道屏障和生长性能，从而减少禽肉污染风险，保障公共卫生安全。

其次，在临床和兽医学层面，该研究支持“噬菌体快速杀菌 + 益生菌稳定菌群”的协同治疗思路。噬菌体负责快速降低病原负荷，益生菌则通过竞争排斥、产生有机酸和调节免疫，防止病原复发和菌群失衡。

最后，该研究为未来工程化应用奠定基础。后续需优化噬菌体鸡尾酒组成、益生菌菌株、剂量和给药时机，并在商业养殖条件下评估长期安全性、稳定性和抗耐药风险。总体而言，该研究证明噬菌体-益生菌联合不仅增强多重耐药沙门氏菌清除，还能促进肠道健康，是一种有前景的抗生素替代策略。

本文译自：

Combination of bacteriophage–probiotics alleviates intestinal barrier dysfunction by regulating gut microbiome in a chick model of multidrug-resistant Salmonella infection.

编译：余澍楠

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